Akciğer Kanseri Farkındalığı
Akciğer kanseri erkeklerde kanser ölümlerinin yaklaşık üçte birini oluşturmaktadır. Kadınlarda da kanser ölümlerinin önde gelen nedenidir.
Türkiye’de erkeklerde en sık görülen kanserler, solunum yolları (trakea, bronş, akciğer) kanserleridir. Her yıl yaklaşık 40.000 yeni akciğer kanseri vakası ve 25.000 akciğer kanserine bağlı ölüm görülmektedir.
Akciğer kanserinin, en yüksek görülme sıklığı 50’li ve 60’lı yaşlardaki bireylerdir. Tanı anında hastaların % 50’sinden fazlasında uzak metastazlar bulunurken, dörtte birinde bölgesel lenf düğümlerinde hastalık vardır. Yani tanı anında % 80’i akciğer dışına yayılmıştır.
Akciğer kanserinin prognozu halen çok kötüdür. Hangi evrede olursa olsun, akciğer kanserleri için toplam 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %20’dir. Hastalık, tanı anında akciğere lokalize olsa bile 5 yıllık sağ kalım oranı yalnızca %50’dir.
Son zamanlarda kullanılan hedefe yönelik tedaviler ve immün check point (bağışıklık sistemi kontrol noktası) inhibitörleri umut vericidir. Bu tedaviler, bu ilaçlara duyarlı kanserlerde genel sağkalım oranını uzatmıştır.
Akciğer karsinomu, tütün içimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Tütün kullanım sayısı ile akciğer kanseri ve akciğer hastalıkları görülme riski arasında doğrusal orantı vardır. Bu nedenle günlük kullanılan tütün miktarının azaltılması akciğer kanseri ve akciğer hastalıkları açısından önemlidir.
Akciğer karsinomunun dört ana histolojik tipi vardır.
- Adenokarsinom,
- Skuamöz hücreli karsinom,
- Küçük hücreli karsinom (nöroendokrin karsinomun bir alt tipi)
- Büyük hücreli karsinom
Skuamöz hücreli ve küçük hücreli karsinom, sigarayla en güçlü ilişkiye sahiptir. Sigara içimi ile bu iki tümör kadar olmasa da adenokarsinomunda ilişkisi vardır.
Önceleri skuamöz hücreli karsinoma en sık görülen akciğer kanseri tipiydi. Ancak son yıllarda tütün içiminin azalmasıyla, adenokarsinom en sık görülen birincil akciğer tümörü olarak yerini almıştır.
Adenokarsinom ayrıca kadınlarda, hiç sigara içmeyenlerde ve 45 yaşından küçük bireylerde ortaya çıkan en yaygın birincil akciğer tümörüdür.
Yakın zamana kadar akciğer karsinomu iki geniş gruba ayrılıyordu:
- Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)
- Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK)
İkinci grup adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomu kapsıyordu.
Bu tarihi ayrımın nedeni, küçük hücreli karsinom ile karşılaştırıldığında küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının daha fazla cerrahi rezeke edilebilir olması ve bir grup geleneksel kemoterapiye iyi yanıt vermemesiydi.
Ancak son yıllarda, KHDAK’nin bir alt grubunda bulunan belirli onkoproteinleri hedef alan etkili tedaviler ortaya çıkmıştır. Ayrıca immünoterapi yaklaşımları (kontrol noktası blokajı), KHDAK’nin bir alt grubu için onay almış ve tedavi seçenekleri arasındaki yerini almıştır.
Güncel Sınıflandırma
Kısmen bu klinik gelişmeler nedeniyle, akciğer karsinomunun eski sınıflandırması 2015 yılında WHO tarafından güncellenmiştir :
- Adenokarsinom
- Asiner, papiller, mikropapiller, solid, lepidik baskın, musinöz alt tiple
- Skuamöz hücreli karsinom
- Büyük hücreli karsinom
- Nöroendokrin karsinom
- Küçük hücreli karsinom
- Karsinoid tümör
- Mikst karsinomlar
- Adenoskuamöz karsinom
- Küçük hücreli karsinom ve diğer tipler
- Daha az görülen morfolojik varyantlar
- Sarkomatoid karsinom
- Spindle hücreli karsinom
- Dev hücreli karsinom
- Sarkomatoid karsinom
Diğer kanserler gibi, sigarayla ilişkili akciğer karsinomları da başlangıçta kanser olmayan kanser öncüsü hücrelerden gelişmektedir.
Bu hücrelerin DNA’sında başlangıçta bir bölgede bozukluk meydana gelmektedir. Hem bu bozulmanın teşvik etmesi hem de diğer zararlı ajanların etkisi ile bozukluklar artarak hücreyi kanser hücresine dönüştürür.
Başlangıçta kanser olmayan sigara içicilerin solunum yolu epitelinde de görülebilen kromozom 3’ün (3p), kısa kolunda bozukluklar meydana gelir. Bozulmalar, bu bölgede düzenlenen tümör baskılayıcı genlerin inaktive olarak görevlerini yerine getirememesine sebep olurlar.
İlerlemiş tümörlerdeki kanser hücrelerinde, TP53 tümör baskılayıcı geninde ve KRAS onkogeninde mutasyonlar mevcuttur. 3p’deki kromozomal materyal kaybı gibi belirli genetik değişiklikler, sigara içen ancak akciğer kanseri olmayan kişilerin iyi huylu bronşiyal epitelinde bile bulunur.
Bu durum, solunum mukozasının geniş alanlarının kanserojenlere maruz kalma sonucu mutajenize olduğunu göstermektedir. Bu bölgeler kanser gelişmesi açısından verimli topraklardır. Ek mutasyonlar sonucu bu hücreler sonunda kansere dönüşür.
Bu mutasyonların ortaya konması akıllı ilaç ya da hedefe yönelik ilaçların geliştirilmesi açısından oldukça önemlidir. Bozuk olan olumsuz fonksiyonları baskılayan akıllı ilaçlar tümörün daha fazla büyümesini, yayılmasını durdurmaktadır.
En iyi bilinen ve tedavide kullanılabilen mutasyonlar EGFR, KRAS, ALK, ROS1, HER2 ve MET’dir. Bu mutasyonların patolojik incelemede saptanması “kişiselleştirilmiş” akciğer kanseri tedavisinde yeni bir dönemin başlamasına yol açmıştır.
Sigara ve sigaraya göre çok daha az etkisi olan diğer çevresel kanserojenlerin akciğer kanserlerine yol açan mutasyonlardan sorumlu ana suçlular olduğu bilinmektedir.
Akciğer kanserlerinin yaklaşık %90’ı şu anda sigara içen veya yakın zamanda bırakmış kişilerde görülür. Daha da önemlisi akciğer kanseri sıklığı ile sigara içmenin paket-yılları arasında neredeyse doğrusal bir korelasyon vardır. Yoğun şekilde sigara içen kişilerde (20 yıl boyunca günde iki paket) sigara içmeyenlere göre kansere yakalanma riski 60 kat daha fazladır.
Bilinmeyen nedenlerle, kadınlar tütün dumanındaki kanserojenlere erkeklerden daha duyarlıdır.
Sigarayı bırakmak zamanla akciğer kanseri geliştirme riskini azaltsa da, bu risk asla temel seviyelere dönmez ve akciğer kanserinin tam gelişiminden önceki genetik değişiklikler, daha önce sigara içen kişilerin bronşiyal epitelinde yıllarca devam edebilir.
Pasif içicilik (sigara içen kişilere yakın olmak) da, pipo ve puro içimi gibi, akciğer kanserine yakalanma riskini sigara kadar olmasa da artırır.
Bazı meslek gruplarında solunan kimyasal tozlarda akciğer kanseri gelişim riskini artırmaktadır. Bu kimyasallar arasında asbest, arsenik, krom, nikel ve vinil klorür yer almaktadır.
Asbest ülkemizde bazı bölgelerde özellikle bazı köylerde evde sıva malzemesi olarakta kullanılmaktaydı. Bu köylerde yaşayan insanlarda akciğer kanseri ve mezotelyoma denilen akciğer zarı kanseri riski belirgin olarak artmaktadır.
Mesleki olarak kanserojenlere maruz kalanlar sigarada içiyorlarsa akciğer kanseri görülme riski katlanarak artmaktadır.
İki kanserojen arasındaki sinerjik etkileşimin temel bir örneği asbest ve tütün içiminde bulunur. Sigara içmeyenlerde asbeste maruz kalma akciğer kanseri geliştirme riskini 5 kat artırırken, yoğun sigara içen ve asbeste maruz kalan kişilerde risk yaklaşık 55 kat artar.
Sigara içme ve diğer çevresel etkiler akciğer kanserinin oluşumunda en önemli etkenler olsa da, tütün dumanına maruz kalan tüm bireylerde akciğer kanser gelişmez. Yoğun sigara içen bireylerin bile yalnızca %11’inde akciğer kanseri gelişir. Peki neden ?
Birçok kimyasal karaciğerde bulunan sitokrom P-450 monooksijenaz sistemi tarafından detoksifiye edilmektedir. Sigara içenlerde tütünün yanması ile ortaya birçok kimyasal çıkar. Bu kimyasallar karaciğerdeki sitokrom p450 monooksijenaz sistemi tarafından metabolize edilerek detoksifiye edilmeye çalışılır.
Sitokrom p450 monoksijenaz sistemi insanlarda en fazla gen polimorfizminin görüldüğü sistemdir.
Gen polimorfizmi nedeni ile kimyasallar detoksifiye edilirken oluşan ara metabolitler kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Yani p450 sistemi bir bireyde kimyasalı detoksifiye ederken A maddesi ara metaboliti oluşurken diğer bireyde B maddesi oluşmaktadır.
Ağır sigara içiciliğinde akciğer kanserinin neden bazı kişilerde oluşmadığı gen p450 polimorfizmi ile açıklanmaktadır. Periferik kan lenfositleri tütünle ilişkili karsinojenlere maruz kaldıktan sonra kromozomal kırılmalar geçiren bireylerin (mutajen duyarlı genotip), kontrol deneklerine göre akciğer kanseri geliştirme risklerinin 10 kat daha fazla olduğu bulunmuştur.
Kanserde halen en önemli silahımız kanser olmadan önce ki aşamada kanser öncüsü lezyonları yakalayıp tedavi edebilmektir.
Akciğerin invaziv adenokarsinomlarının atipik adenomatöz hiperplazi-adenokarsinom in situ gibi, skuamöz hücreli karsinomunda, skuamöz hücre displazisi zemininden geliştiği ileri sürülmektedir. Ancak bu lezyonların erken dönemde yakalanması ile ilgili henüz daha yeterli tanı yöntemleri bulunmamaktadır.
Farelerde akciğer hasarı modelleri üzerine yapılan çalışmalar, bronşiyoalveolar kanal kavşağında akciğer çevresinde bronşiyoalveolar kök hücreler (BASC’ler) adı verilen multipotent bir hücre popülasyonu tanımlamıştır.
Akciğer hasarından sonra, multipotent BASC’ler çoğalır ve bu konumda bulunan normal hücre tiplerini (bronşiyolar Clara hücreleri ve alveolar hücreler) hasar sonrası yenilerler. Böylece epitel rejenerasyonunu kolaylaştırır.
BASC’lerin tam gelişmiş maligniteye yol açan değişiklikleri başlatan ilk mutasyonu geçirdiği varsayılmaktadır.
Skuamöz hücreli karsinomların gelişimine yol açan başlangıç lezyonları iyi tanımlanmıştır.
Ağır sigara içicilerinin, solunum yolu epitelinde başlangıçta son derece zararsız ve masum olan bazal hücre hiperplazisi ve skuamöz metaplazi görülür. Zaman içerisinde karsinojene maruziyetin devam etmesi ile bu masum lezyonlardan skuamöz hücre displazisi buradan da, karsinoma in situ ve invaziv kanser gelişmektedir.
Karsinojene maruziyet ile bu gelişim riski arasında doğrusal bir korelasyon vardır.
Skuamöz hücreli karsinomlar, akciğerin merkezi kısımlarında (ana bronş ve dalları) ortaya çıkma eğilimindedir. Kök hücre benzeri özelliklere sahip bazal skuamöz hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Son derece agresif seyirli olan küçük hücreli karsinom için, öncül lezyonlar açıkça tanımlanmamıştır. Bu tümörler ayrıca, iki en önemli tümör baskılayıcı gen olan TP53 ve RB’de hemen hemen her zaman fonksiyon kaybı mutasyonlarına sahip olmaları nedeniyle diğer akciğer karsinom türlerinden farklıdır. Küçük hücreli karsinomları çok hızlı büyüme potansiyeline sahiptir. Metastazlar erken dönemde gelişir.
Akciğer kanserinde, son dönemlerde hedefe yönelik ve immün kontrol noktası inhibitörleri tedavisi başarı sağlamış olsa da halen bu başarı istenilen düzeylerde değildir.
Tanı yöntemleri, kanser öncüsü lezyonları yakalamada, kanserlerde olduğu kadar etkin değildir. Halen kanserle mücadelede en önemli silah sigara ve tütün kullanımı ile yapılan mücadele, mesleki maruziyet açısından ise iş sağlığı ve güvenliğinin geliştirilmesidir.
Kanser nedeni ile ölümde halen 1. Sırada akciğer kanseri yer almaktadır. Tütün kullanımı ile mücadelede yapılan sosyal duyarlılık projelerinin desteklenmesi, insanların bu konuda duyarlılığın artırılması ve tütüne ulaşımın zorlaştırılması akciğer kanseri ile mücadelede önemlilik arz etmektedir. Ayrıca, bu kanser ülkelerin ekonomisine de ağır yükler bindirmektedir.
