Programlanmış Ölüm Ligandı 1 (PDL1)
Programlanmış ölüm ligandı 1 (PDL1), aktive edilmiş bağışıklık hücreleri ve tümör hücreleri üzerinde eksprese edilen bir bağışıklık kontrol noktası proteinidir.
Aktif T hücrelerinin yüzeyindeki programlanmış hücre ölümü 1 (PD1) ve B7-1 reseptörlerine bağlanan ve bağışıklık tepkisini düzenleyen ve otoimmüniteyi sınırlayan koinhibitör faktördür.
PDL1’in kanserdeki ekspresyonu, T hücresi aracılı kanser karşıtı bağışıklık tepkisini önlemek için adaptif bir bağışıklık direnç mekanizmasıdır.
PDL1 (22C3), belirli kanserlerde pembrolizumab adlı ilaç için FDA onaylı tamamlayıcı tanıdır:
- Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu (KHDAK)
- Servikal skuamöz hücreli karsinom ve endoservikal adenokarsinom
- Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu (HNSCC)
- Özofagus skuamöz hücreli karsinomu (ESCC)
- Üçlü negatif meme kanseri (TNBC)
PDL1 (22C3) skorlaması tümör bölgesine özgüdür. PDL1, aşırı/kronik otoimmün inflamasyonu önlemek için bağışıklık tepkisini düzenleyen bir bağışıklık kontrol noktası proteinidir. Normalde aktif bağışıklık hücrelerinde (örneğin antijen sunan hücreler ve B hücreleri) eksprese edilir. İnflamasyona ve yüksek düzeyde sitokin ekspresyonuna yanıt olarak indüklenerek eksprese edilebilir (IFNγ)
CD8+ T hücrelerindeki düzenleyici yüzey reseptörleri PD1 ve B7’ye bağlanır. T hücresi aktivasyonunu engeller ve T hücresi tükenmesine neden olur.
Kanserler, konakçı antitümör bağışıklık tepkisini zayıflatmak için adaptif bir bağışıklık direnç mekanizması olarak PDL1’i eksprese edebilir.
PD1/PDL1 ekseninin seçici blokajı, T hücresi inhibisyonunu önlemek ve T hücresi aracılı tümör hücresi öldürmeyi yeniden etkinleştirmek için çoklu kanserlerin tedavisinde terapötik bir strateji olarak kullanılır.
PDL1 (22C3), insan monoklonal PD1 bloke edici antikor olan pembrolizumab’ın eşlik eden tanısıdır. Pembrolizumab, tümörleri yüksek PDL1 ekspresyonuna sahip (tümör oran skoru ≥ %50), EGFR veya ALK genomik tümör sapmaları olmayan ve metastatik küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu için daha önce sistemik kemoterapi tedavisi görmemiş metastatik küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu hastalarının tedavisinde endikedir.
Pembrolizumab, tümörleri PDL1 ekspresyonu gösteren (tümör oran skoru ≥ %1) ve platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında hastalık progresyonu gösteren metastatik küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu hastalarının tedavisinde endikedir.
- EGFR veya ALK genomik tümör sapmaları olan hastaların , pembrolizumab almadan önce bu sapmalar için hastalık ilerlemesi olması gerekir.
KEYNOTE-158 klinik çalışmasının sonuçlarına göre daha önce tedavi görmüş ileri evre serviks kanseri olan hastalar için pembrolizumab’ın FDA onayı ( J Clin Oncol 2019;37:1470 )
KEYNOTE-052 klinik çalışmasına dayalı olarak lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, sisplatin içeren kemoterapiye uygun olmayan hastalar için pembrolizumab’ın FDA onayı ( Lancet Oncol 2017;18:1483 )
FDA, KEYNOTE-048 klinik çalışmasına ( Lancet 2019;394:1915 ) dayanarak tekrarlayan veya metastatik baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu olan hastalar için birinci basamak tedavi olarak pembrolizumab için onay verdi.
KEYNOTE-355 klinik çalışmasının sonuçlarına göre ileri/metastatik üçlü negatif meme kanseri için pembrolizumab’ın FDA onayı ( J Clin Oncol 2020;38:1000 )
KEYNOTE-181 klinik çalışmasına dayalı olarak tekrarlayan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik özofageal skuamöz hücreli karsinom için pembrolizumab için FDA onayı ( J Clin Oncol 2020;38:4138 )
PharmDX PDL1 (22C3) testi, PDL1’in hücre dışı alanını hedef alan monoklonal fare anti-PDL1 klonu 22C3 kullanan bir immünohistokimyasal testtir.
- Değerlendirme için en az 100 canlı tümör hücresinin mevcut olması gerekir
- Nekrotik bölgelerde puanlamadan kaçınılmalıdır
- Herhangi bir boyama yoğunluğu derecesi (1+ ila 3+) puanlamaya katkıda bulunur
- Puanlama tümör bölgesine bağlıdır
- Boyama hem bağışıklık hücresi (IC) hem de tümör hücresi (TC) bileşenlerinde mevcut olabilir
- Tümör hücreleri
- Sadece membran boyama değerlendirilmelidir
- Kısmi veya tam membran boyama dahildir
- Sitoplazmik boyama dahil değildir
- Bağışıklık hücreleri
- Yüksek N:C oranı nedeniyle membran ve sitoplazmik boyama genellikle ayırt edilemez
- Bu nedenle, hem inflamatuar hücrelerin membran hem de sitoplazmik boyanması dahil edilmiştir
- Sadece lenfositler ve makrofajlardaki boyanma sayılır
- Nötrofiller, eozinofiller ve plazma hücrelerindeki boyanma sayılmaz
- Önerilen kontrol dokusu: iyi huylu insan tonsil
Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu (KHDAK)
Tümör oran skoru (TPS) kullanılarak değerlendirildi
- TPS, örnekte bulunan tüm canlı tümör hücrelerine göre kısmi veya tam membran boyanması (≥ 1+) gösteren canlı tümör hücrelerinin yüzdesidir
- TPS ≥ %1 ise numunenin PDL1 ekspresyonuna sahip olduğu ve TPS ≥ %50 ise yüksek PDL1 ekspresyonuna sahip olduğu düşünülmelidir
3 seviyeye ayrılmıştır:
- TPS < %1: PDL1 ekspresyonu yok
- TPS 1 – 49%: PDL1 ekspresyonu
- TPS ≥ %50: yüksek PDL1 ekspresyonu
Servikal karsinom
İfade, birleşik pozitif puan (CPS) kullanılarak belirlenir.
- CPS, PDL1 boyanan hücrelerin (tümör hücreleri, lenfositler, makrofajlar) sayısının toplam canlı tümör hücresi sayısına bölünmesi ve 100 ile çarpılmasıyla elde edilir.
- CPS ≥ 1 ise numunenin PDL1 ekspresyonuna sahip olduğu düşünülmelidir
- Paydadaki hücreler, tümöre verilen yanıtla doğrudan ilişkili olan tüm canlı invaziv tümör hücrelerini ve mononükleer bağışıklık hücrelerini (tümör yuvalarındaki ve bitişik destekleyici stromadaki lenfositler ve makrofajlar) içerir; bitişik mononükleer bağışıklık hücreleri, tümörle aynı 20x alanında yer alan hücreler olarak tanımlanır.
CPS değeri > 100 olabilir ancak bildirilen maksimum değer 100’dür
2 gruba ayrılır:
- CPS < 1: PDL1 ekspresyonu yok
- CPS ≥ 1: PDL1 ekspresyonu
Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu (HNSCC)
İfade, birleşik pozitif puan (CPS) kullanılarak belirlenir.
- CPS, PDL1 boyanan hücrelerin (tümör hücreleri, lenfositler, makrofajlar) sayısının toplam canlı tümör hücresi sayısına bölünmesi ve 100 ile çarpılmasıyla elde edilir.
- PDL1 ekspresyonu (CPS ≥ 1), hastanın pembrolizumab ile birinci basamak tedaviye uygunluğunu bildirmek için kullanılır.
- Paydadaki hücreler, tümöre verilen yanıtla doğrudan ilişkili olan tüm canlı invaziv tümör hücrelerini ve mononükleer bağışıklık hücrelerini (tümör yuvalarındaki ve bitişik destekleyici stromadaki lenfositler ve makrofajlar) içerir; bitişik mononükleer bağışıklık hücreleri, tümörle aynı 20x alanında yer alan hücreler olarak tanımlanır.
3 gruba ayrılır:
- CPS < 1: PDL1 ekspresyonu yok
- CPS ≥ 1: PDL1 ekspresyonu
- CPS ≥ 20: PDL1 ekspresyonu*
*PDL1 ekspresyon düzeyi CPS ≥ 20 tedavi eden hekimler için ilgi çekici olabilir ancak birinci basamak tedavi için uygunluğu belirlemez.
Özofagus skuamöz hücreli karsinomu (ESCC)
İfade, birleşik pozitif puan (CPS) kullanılarak belirlenir.
- CPS, PDL1 boyanan hücrelerin (tümör hücreleri, lenfositler, makrofajlar) sayısının toplam canlı tümör hücresi sayısına bölünmesi ve 100 ile çarpılmasıyla elde edilir.
- CPS ≥ 10 ise numunenin PDL1 ekspresyonuna sahip olduğu düşünülmelidir
- Paydadaki hücreler, tümöre verilen yanıtla doğrudan ilişkili olan tüm canlı invaziv tümör hücrelerini ve mononükleer bağışıklık hücrelerini (tümör yuvalarındaki ve bitişik destekleyici stromadaki lenfositler ve makrofajlar) içerir; bitişik mononükleer bağışıklık hücreleri, tümörle aynı 20x alanında yer alan hücreler olarak tanımlanır.
2 gruba ayrılır:
- CPS < 10: PDL1 ekspresyonu yok
- CPS ≥ 10: PDL1 ekspresyonu
Üçlü negatif meme kanseri (TNBC)
İfade, birleşik pozitif puan (CPS) kullanılarak belirlenir.
- CPS, PDL1 boyanan hücrelerin (tümör hücreleri, lenfositler, makrofajlar) sayısının toplam canlı tümör hücresi sayısına bölünmesi ve 100 ile çarpılmasıyla elde edilir.
- CPS ≥ 10 ise numunenin PDL1 ekspresyonuna sahip olduğu düşünülmelidir
2 gruba ayrılır:
- ÇHS < 10
- CPS ≥ 10
Ürotelyal karsinom
FDA’nın Onkolojik İlaçlar Danışma Komitesi (ODAC) toplantısının (2021) ardından, onaylı pembrolizumab endikasyonu, platin içeren kemoterapiye uygun olmayan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların tedavisi için güncellendi; bu güncelleme nedeniyle, ürotelyal karsinomlu hastaların pembrolizumab tedavisine uygunluğunu belirlemek için PDL1 testi artık endike değildir
